Балоксавир для профилактики гриппа

Балоксавир (торговое название Xofluza) был одобрен для лечения острого неосложненного гриппа у пациентов 12 лет в октябре 2018 г. Однако высококачественные данные в лучшем случае не впечатляют своей эффективностью в лечении.

Клинический вывод: как и в любом другом исследовании противовирусных препаратов от гриппа, балоксавир, по-видимому, уменьшает продолжительность симптомов, особенно у пациентов, проходящих лечение в 24 часа симптомов, НО обширный список исключений, стоимость лекарства, повышенная резистентность после начала лечения, результаты применимы только к H3N2 (88% пациентов с гриппом), без сравнения со стандартным лечением (то есть симптоматической терапией), исследование, спонсируемое фармацевтикой и отсутствие ориентированных на пациента результатов, трудно привести аргументы в пользу использования балоксивира у пациентов с подтвержденным гриппом. Это испытание должно быть напоминанием о том, почему испытание, финансируемое отраслью, без полного выпуска данных и выбранных конечных точек не должно использоваться для изменения практики.

Продолжение исследований эффективных противогриппозных препаратов критически важно, особенно с учетом возможности «двойной пандемии» в ближайшие месяцы. Хотя результаты лечения в лучшем случае скромные, балоксавир также может использоваться в качестве профилактического средства.

Результаты:

Первичный: Развитие лабораторно подтвержденного клинического гриппа (положительный результат ОТ-ПЦР для РНК вируса гриппа и наличие как лихорадки, так и хотя бы одного респираторного симптома средней или большей степени тяжести в период с 1 по 10 день). Модифицированный анализ намерения лечить
Дополнительный:
- Подтвержденное заболевание с помощью ОТ-ПЦР: подтвержденная инфекция с помощью ОТ-ПЦР + лихорадка ИЛИ один симптом гриппа
- ОТ-ПЦР подтвердила грипп независимо от температуры и симптомов
- Конечные точки безопасности: клинические нежелательные явления и отклонения от нормы лабораторных значений

Вмешательство: однократное, в зависимости от веса ( 80 кг; 80 мг балоксавира) пероральная доза балоксавира

Исключено:

Был диагностирован грипп в сезоне 2018–2019 гг.
Наличие других домашних контактов (помимо индексируемого пациента) с симптомами гриппа
С ослабленным иммунитетом, включая стероиды, иммунодепрессанты или ВИЧ-инфекцию
Предыдущее использование противовирусных препаратов гриппа за последние 30 дней
Аллергия на балоксавир
Тяжелое основное заболевание
Беременные или кормящие женщины
Любое условие или обстоятельство, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность участника

Основные результаты

Индексирование пациентов

- - N = 545
  - 95,6% с гриппом A (примерно 50% H1N1, 50% H3N2)
  - Все индексные пациенты, получавшие противовирусные препараты (52,7% получали балоксавир)
  - 31,2% прошли вакцинацию против гриппа в течение предыдущих 6 мес.
- Домашние контакты
  - Количество субъектов
    - N = 752 случайным образом
    - N = 749 проанализировано с измененным намерением лечить
  - Возрастной диапазон субъектов
    - 65 лет: 3,1%
  - 72,5% пациентов получали исследуемый препарат через 24 часа от начала заболевания у основного пациента
- Вакцинация против гриппа в течение последних 6 месяцев
  - Группа балоксавира: 29,4%
  - Группа плацебо: 30,7%

Критические результаты:

Сильные стороны:

В исследовании задается клинически значимый, ориентированный на пациента вопрос
Демографические и исходные характеристики пациентов хорошо сбалансированы
Исследование включало значительное количество (~ 19%) пациентов
мазки NP были получены как минимум в 3 точках — до приема исследуемого препарата, через 5 дней и через 11 дней (дополнительные мазки NP получали, если у пациента повышалась температура и от умеренных до тяжелых симптомов)
Специалисты по оценке симптомов (самостоятельно или опекун) не имели доступа к лечебной группе
Нежелательные явления в разных группах были примерно одинаковыми, и наблюдался только один тяжелый неблагоприятный исход (типичный психоз) (в группе плацебо)

Ограничения:

Неясно, производилась ли последовательная регистрация контактов индексных пациентов
Рейтинг симптомов (т. е. умеренные симптомы) оценивался либо путем самооценки ( 12 лет) или опекуном участников
Критерии исключения, разрешенные для субъективности исследователя при регистрации, что может повлиять на результаты
Все индексные пациенты, получавшие противовирусные препараты
Пациенты со значительным заболеванием и беременные женщины были исключены
У индексных пациентов не были получены образцы гриппа для определения частоты вирусных мутаций после приема балоксавира

Обсуждение

Исследование было разработано производителем балоксавира. Данные были собраны спонсором и проанализированы статистиком, нанятым спонсором.
Все пациенты из индекса получали противовирусные препараты, что не является стандартной практикой во многих областях. Это может ограничить возможность обобщения результатов исследования
В исследовании почти исключительно рассматривался грипп A (H1N1 и H3N2), и результаты могут применяться только к вспышкам этого типа гриппа
Исключение пациентов с серьезными заболеваниями вызывает сожаление, поскольку эта группа может извлечь наибольшую пользу от профилактики
Примерно 30% семейных контактов были иммунизированы от гриппа за предыдущие 6 месяцев.
- Нам не предоставлены данные на уровне субъектов, чтобы узнать, повлиял ли статус иммунизации на развитие лабораторно подтвержденного клинического гриппа
- Неясно, будет ли балоксавир работать так же хорошо в группах населения с более высокими показателями иммунизации или будет лучше работать в регионах с более низкими показателями вакцинации

В будущих исследованиях следует рассмотреть возможность использования этого подхода в других условиях, например в школах, больницах и т. д.
Использование балоксавира привело к увеличению количества мутаций в эндонуклеазе полимеразного кислого белка (PA). Это важно, потому что эти мутации делают вирус менее восприимчивым к балоксавиру и в некоторых случаях продлевают вирусное выделение (аналогичные результаты наблюдались в исследовании балоксавира для лечения больных гриппом).