Исследование LOCO2: либеральная или консервативная кислородная терапия при остром респираторном дистресс-синдроме

У пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ARDS) сеть клинических испытаний ARDS Национального института сердца, легких и крови рекомендует целевое парциальное давление артериального кислорода (Pao2) между 55 и 80 мм рт. Цели артериальной оксигенации не основаны на надежных экспериментальных данных, и предварительные данные показали возможность достижения более низкого парциального давления артериального кислорода у пациентов с ОРДС. Авторы этого исследования метко назвали его LOCO2 (либеральная оксигенация против консервативной оксигенации). Они стремились определить, безопасна ли стратегия с низким содержанием кислорода для пациентов с ОРДС.

Что они сделали:

• Это проспективное сравнительное рандомизированное многоцентровое открытое исследование проводилось в 13 отделениях интенсивной терапии во Франции (с июня 2016 г. по сентябрь 2018 г.).
• Пациенты с ОРДС, которые были интубированы и подвергнуты искусственной вентиляции легких в течение менее 12 часов, включаются в исследование и распределяются по одной из следующих категорий:
  • Рука свободного кислорода (LO) (целевое значение Pao2 от 90 до 105 мм рт. ст .; Sp02 — 96%)
  • Консервативная кислородная группа (CO) (целевое Pao2 от 55 до 70 мм рт. ст .; Sp02 от 88 до 92%)
• Вмешательство продолжалось в течение первых 7 дней ИВЛ или до экстубации пациента (если менее 7 дней)
• В обеих группах использовались одинаковые протоколы и стратегии искусственной вентиляции легких.
• Уровни Sp02 поддерживались на уровне — 96% в группе либералов и между 88% и 92% в группе консерваторов

Результаты:

• Основной
  • Смерть от любой причины через 28 дней
• Дополнительный
  • Смерть в отделении интенсивной терапии и на 90-й день
  • Дни без ИВЛ в отделении интенсивной терапии
  • Оценка последовательной органной недостаточности (SOFA) [рассчитывается без респираторного компонента на 0, 3 и 7 день]
  • Пневмония, связанная с ИВЛ [в течение первых 28 дней]
  • Септицемия [в течение первых 28 дней]
  • Оценка органной недостаточности, связанной с сепсисом (SOFA)
  • Оценка заболеваемости [на 28-й день]
    • Эта оценка основана на трех пунктах: потребность в искусственной вентиляции легких, потребность в заболеваемости — заместительная почечная терапия, потребность в катехоламине или потребность в вентиляции.
  • Сердечно-сосудистые осложнения
    • Новое начало аритмии, сердечной ишемии и употребления вазопрессоров (регистрируется каждое утро в течение первых 7 дней)
  • Успешное отлучение от респираторных заболеваний на 28 и 90 дни
  • Неврологический статус
    • измеряется с помощью ежедневной оценки по шкале агитации и седации Ричмонда (RASS), судорог, нового инсульта при визуализации, суточных доз седации, приема нейролептиков и делирия.
  • Потребление антибиотиков (первые 28 дней)
    • Количество дней приема антибиотиков, разделенное на количество дней, проведенных в ОИТ
  • Дыхательная автономия [на 28 и 90 день]
  • Потребность в кислороде или искусственной вентиляции легких

Включение:

• Интубирован из-за ОРДС и получил искусственную вентиляцию легких в течение менее 12 часов.
  • ARDS определяется согласно берлинскому определению:
    • Гипоксемия, определяемая при соотношении PaO2 / FiO2 менее или равном 300 мм рт. ст. с ПДКВ выше или равным 5 см вод. ст.
    • Менее 7 дней между известным клиническим инсультом или новым или ухудшением респираторных симптомов
    • Двусторонние помутнения на снимках грудной клетки не полностью объясняются излияниями, долевым коллапсом или коллапсом легких или узелками
    • Дыхательная недостаточность не полностью объясняется сердечной недостаточностью или перегрузкой жидкостью

Исключение :

• Длительная кислородная терапия или неинвазивная вентиляция дома
• Остановка сердца как причина госпитализации в ОИТ
• Черепно-мозговая травма или черепная гипертензия как причина госпитализации в ОИТ
• Беременность
• Пациент младше 18 лет
• Серповидноклеточная анемия
• Пациент лишен свободы или ему применена мера правовой защиты
• Кровохарканье при эмболизации или хирургическом вмешательстве
• Экстракорпоральное жизнеобеспечение или экстракорпоральная мембранная оксигенация перед рандомизацией
• ХОБЛ с кислородной или неинвазивной вентиляцией в домашних условиях (синдром обструктивного апноэ во сне не является критерием исключения)
• Пациент с очень высоким риском смерти с IGS II (упрощенный индекс тяжести II), чем 90
• Показания гипербарической оксигенации: отравление угарным газом, газовая эмболия, некротический фасциит
• Цианидная интоксикация, метгемоглобинемия
• Пневмоторакс без лечения
• Карциноматозный лимфангит
• Эозинофильная пневмония
• Управление интенсивной терапией при донорстве органов
• Участие в другом интервенционном исследовании, в котором основным исходом была смертность, чтобы избежать искажающего фактора
• Пациент не связан с системой социального обеспечения

Результаты :

• 396 пациентов были оценены на соответствие критериям
• 191 был исключен (на основе вышеуказанных критериев исключения)
• 205 прошли рандомизацию *
  • 103 назначена консервативная кислородная терапия
    • 4 были исключены
    • 99 были включены в анализ
  • 102 пациента, назначенных на курс кислородной терапии, все без исключения были включены в анализ.
• В течение 7 дней протокола средние значения Pa02, Sa02 и Fi02 были значительно ниже в консервативной группе

• Первичный результат
  • На 28-й день существенной разницы в смертности между двумя группами не было.
    • 34 из 99 пациентов (34,3%) в консервативной группе
    • 27 из 102 (26,5%) в либеральной группе
    • Разница 7,8 процентных пункта; 95% ДИ от -4,8 до 20,6
  • На 90-й день смертность была значительно выше в консервативной группе (44,4% против 30,4% в либеральной группе). Разница: 14,0%; 95% ДИ от 0,7 до 27,2

• 5 случаев мезентериальной ишемии произошло в консервативной группе и ни одного — в либеральной группе
• У пациентов из консервативной группы частота сердечных сокращений была выше, чем у пациентов из консервативной группы.
• Другие исходы, такие как неврологические побочные эффекты, сердечно-сосудистые события (например, аритмия) и инфекции (например, пневмония, связанная с аппаратом искусственной вентиляции легких), были одинаковыми в обеих группах.
• В то время как Pa02 был выше в либеральной группе (согласно протоколу), было больше пациентов с соотношением Pa02: Fi02 ниже 150 в течение 7-дневного периода.
• Дыхательные объемы не были значительно выше, но PEEP был немного ниже в консервативной группе по сравнению с либеральной группой.

• Пациенты, дышащие в режиме управления громкостью, были выше в группе либералов по сравнению с группой консерваторов.

• ЧСС в консервативной группе была выше, чем в либеральной.

было определено, что включение 850 пациентов обеспечило бы мощность 90%, чтобы показать абсолютную разницу между группами в 9 процентных пунктов в первичном исходе. Судебный процесс был прекращен досрочно. На тот момент в исследование было включено только 205 пациентов.

Сильные стороны

• Проспективное многоцентровое рандомизированное исследование. Может пройти внешнюю проверку
• Рандомизация (сгенерирована компьютером) прошла успешно. Стратифицировано по центру по возрасту и степени тяжести ОРДС. ⅔ пациентов имели ОРДС от умеренной до тяжелой степени.
• Исходные характеристики обеих групп существенно не различались
• Определено процентное снижение риска смерти, наблюдаемое на основе ЗАКРЫТЬ и Oxygen-ICU испытания
• Нет существенной разницы в степени тяжести ОРДС между группами
  • 75,8% в консервативной группе имели Pao2: Fio2 150 мм рт. ст. или меньше
  • 76,5% в группе либералов имели Pao2: Fio2 не более 150 мм рт. ст.
• Четкие и аналогичные протоколы для управления вентиляцией и оксигенацией для обеих групп
• Исследование было разработано и контролировалось руководящим комитетом и финансировалось за счет гранта Министерства здравоохранения Франции. Дополнительный контроль осуществляла университетская больница Безансона. Спонсор не имел никакого влияния на дизайн исследования, сбор или анализ данных или написание рукописи.
• Пробная версия не имела коммерческой поддержки.
• Исследование контролировалось независимой комиссией по мониторингу данных и безопасности. Им сообщали обо всех серьезных нежелательных явлениях. Данные предоставлены группой по мониторингу безопасности.

Ограничения

• Самым большим ограничением является то, что испытание было преждевременно остановлено комиссией по мониторингу данных и безопасности из-за потенциально повышенного риска серьезных побочных эффектов и бесполезности. Они набрали только 205 пациентов, что значительно меньше запланированных 850, что дало бы им возможность на 90% показать абсолютную разницу в 9 процентных пунктов в первичном исходе.
• Неслепой. Следователи знали о вмешательстве. Было сложно замаскировать результаты ABG и Sp02
• Консервативная группа имела меньшую проницаемость и более низкие уровни ПДКВ по сравнению с группой с либеральным кислородом
• Pa02 / Fi02 использовалось для установки уровня PEEP (в соответствии с порогом 200 мм рт. ст.). В процессе отлучения Pa02 / Fi02 зависит от Fi02, которое измеряется и могло повлиять на отлучение в консервативной кислородной группе
• В группе консервативного кислорода, нацеленной на Pa02 55 мм рт.
• Неинвазивная профилактическая вентиляция сразу после экстубации в основном рекомендуется, в то время как лечебная неинвазивная вентиляция — нет. Однако подробности и протоколы того, что считать лечебным и профилактическим, отсутствуют.
• Клиницисты были более склонны переключаться на режим автономной вентиляции с низким уровнем FiO2, поэтому пациенты в консервативной группе, скорее всего, получали автономную вентиляцию, тогда как пациенты в либеральной группе получали вентиляцию в контролируемом режиме
• Типы биологических профилей пациентов не изучались. Это могло повлиять на их реакцию на такие стратегии

Обсуждение

• Консервативная стратегия оксигенации в течение первых 7 дней искусственной вентиляции легких не снизила смертность через 28 дней, как ожидалось.
• Только 205 пациентов были включены в исследование до того, как исследование было преждевременно остановлено комиссией по мониторингу данных и безопасности из-за проблем с безопасностью и низкой вероятности значительного различия.
• Среди пациентов консервативной группы были выявлены признаки повышенной смертности (хотя и не установлены) через 90 дней и ишемии брыжейки. Это привело к досрочному прекращению судебного разбирательства.
• Разница в воздействии кислорода между группами в этом исследовании была больше, чем в предыдущих исследованиях (OXYGEN-ICU и CLOSE)
  • В этом испытании воздействие кислорода в либеральных группах было ближе к таковому в контрольной группе других испытаний
  • Воздействие кислорода в консервативных группах было близко к нижним пределам, рекомендованным в различных исследованиях и руководствах по ОРДС.
• Клинически значимая избыточная смертность в консервативной группе была на 14 процентных пунктов выше, чем в либеральной группе через 90 дней. Эти результаты можно объяснить
  • Степень тяжести респираторных заболеваний (соотношение Pa02: Fi02) в этом исследовании было выше, чем в исследованиях OXYGEN-ICU и CLOSE
  • Пробное вмешательство проводилось в первые 12 часов и в течение 7 дней (или до экстубации, если менее 7 дней). Пациенты, вероятно, были подвержены гипоксемии. Использование более низкого диапазона Pa02 (от 55 до 70 мм рт. Ст.) Могло подвергнуть пациентов воздействию небезопасных уровней Pa02. Имейте в виду:
    • В ретроспективном исследовании, проведенном в Нидерландах, есть сообщения о повышении смертности при воздействии уровней Pa02 менее 67 мм рт. ст.
    • Исследование OXYGEN-ICU показало повышенную смертность с Pa02 от 54 до 81 мм рт. ст.
    • Подисследование ICU-ROX с участием пациентов с сепсисом показало более высокую смертность среди тех, кто подвергался консервативному воздействию кислорода.
  • Низкое содержание кислорода может снизить уровень кислорода и его транспорт. Частота сердечных сокращений была выше в консервативной группе, хорошо известна связь с повышенной смертностью в отделениях интенсивной терапии
  • Кишечник чувствителен к низкой доставке кислорода.
• Образцы ГКЖ в консервативной группе:
  • 58 пациентов (58,5%), в среднем из 2 образцов артериальной крови значение Pao2 (33,0–54,8 мм рт. ст.) было меньше порогового значения 55,0 мм рт. ст.
  • У 97 пациентов (97,8%) в среднем из 6 образцов Pao2 (от 70,1 до 269,0 мм рт. ст.) превышал пороговое значение 70,0 мм рт. ст.
• Примеры ABG в либеральной группе
  • 98 пациентов (96%) имели газ крови Pao2 (от 40,8 до 89,9 мм рт. ст.), который был ниже порогового значения 90 мм рт. (в среднем 8 образцов)
  • 98 пациентов имели ГКГ с Pao2 (от 105,8 до 366,0 мм рт. ст.), что превышало пороговое значение в 105,0 мм рт.
• В дополнительных данных было упомянуто несколько различий и дополнительных результатов, которые следует принять во внимание
  • За 7 дней вмешательства использование положения лежа на животе было разным в обеих группах. 34,3% у консерваторов против 51,0% у либералов. Либеральная группа имела на 16,7 процентных пункта больше в позиции, вероятно, искажает результаты и улучшает оксигенацию в либеральной группе.
  • Заместительная почечная терапия чаще использовалась в группе либералов в дни 1 и 3 (15% в группе либералов против 8,2% в группе консервативных в первый день) и (14,9% в группе либералов и 10,2% в группе либералов). консервативный на 3-й день). На 6-й день было 12% в группе либералов и 13,7% в группе консерваторов, получавших ЗПТ.

• Целевое значение Pa02 в 55 мм рт.ст. могло привести к необнаруженному снижению уровня кислорода в артериальной крови у пациентов, поскольку постоянно поддерживать нижний предел Pa02 сложно.

Основные клинические моменты

• У пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ARDS) консервативная оксигенотерапия может ухудшить смертность по сравнению с либеральной терапией, возможно, из-за периодов времени с более низкой, субоптимальной насыщенностью кислородом.
• На основании исследований Oxygen-ICU, ICU-ROX и LOCO2 мы можем сказать, что следует избегать как гипероксии (SpO2 — 97%), так и гипоксемии (SpO2)