Автор: Научный процесс в медицине сложен. Получение высококачественных данных для руководства менеджментом требует формулировки гипотезы, данных в поддержку гипотезы и повторения исследований. Снова и снова положительные результаты терапевтических исследований не могут быть воспроизведены в последующих исследованиях. Одно положительное испытание может заставить некоторых людей посчитать неэтичным назначать пациентам стандартную терапию, которая потенциально может лишить их пользы. С другой стороны, у фармацевтических компаний мало стимулов для попытки или поддержки сбора дополнительных данных, которые могут поставить под угрозу их продукт. В исследованиях повторение — это столп, на котором должны основываться результаты клинических испытаний. Поскольку это может оказаться невозможным, необходима полная прозрачность всех аспектов исследования.
Одна из самых горячих тем в экстренной медицине — использование системного тромболизиса при остром ишемическом инсульте. Есть только два рандомизированных клинических испытания, которые демонстрируют пользу в отношении неврологических исходов: NINDS-II и ECASS-III (см. Таблицу ниже). Однако эксперты-методисты выразили обеспокоенность тем, что в обоих исследованиях имелся исходный дисбаланс тяжести инсульта, который мог повлиять на окончательные результаты испытаний. Оба исследования прошли повторный анализ с учетом этих базовых различий.
Системная литическая терапия в лечении ишемического инсульта перед повторным анализом
Клинический вопрос: влияет ли удаление искажающих факторов и модификаторов эффекта у пациентов из исходных исследований NINDS на результаты приема альтеплазы в течение 3 часов после появления симптомов острого ишемического инсульта?
Что они сделали:
- Использовал исходные данные двух исследований NINDS для создания графиков, показывающих влияние лечения на 90-дневную неврологическую функцию, стратифицированную соответствующими искажающими факторами и модификаторами эффекта.
- Анализ ограничен временем до лечения, возрастом, инвалидностью до события и исходным показателем NIHSS.
- Неврологические улучшения, разделенные на возможные факторы, влияющие на факторы, и модификаторы эффекта:
- Пора лечить
- Возраст
- Инвалидность до мероприятия
- Базовый показатель NIHSS.
- Все кривые похожи, но кривые tPA немного лучше, чем у плацебо, что позволяет предположить, что tPA может дать небольшое преимущество. Однако, когда оценивается кумулятивное изменение баллов NIHSS от исходного уровня до 90 дней, большая часть различий между tPA и плацебо исчезает, что наводит на мысль о мешающих факторах на приведенном выше графике.
- Распределение исходного уровня, 90 дней и изменение NIHSS по лечению.
- На исходном уровне пациенты в группе плацебо имели более выраженные неврологические нарушения по сравнению с группой tPA (верхняя панель). Однако распределения 90-дневного изменения в NIHSS (нижняя панель) аналогичны
- Отсутствие влияния времени до лечения на 90-дневные неврологические исходы с tPA по сравнению с плацебо
- Половина пациентов прошла курс лечения в течение 90 минут после начала инсульта, а другая половина — от 90 до 180 минут.
- Повторный анализ данных только для пациентов, которые остались живы на 90-й день, также не было улучшений функциональных результатов у выживших после tPA по сравнению с плацебо.
- Используется несколько форматов и шкал для отражения всего диапазона значений результатов на основе данных на уровне отдельных пациентов.
- Использованы 2 метода для устранения возможных затруднений из-за дисбаланса начальной тяжести инсульта между группами.
- В исходном наборе данных было зафиксировано только одно измерение артериального давления для каждого пациента, что не позволяло оценить этот потенциальный фактор, влияющий на ситуацию.
- Анализ ограничен ограничениями исходного испытания
- Шкала NIHSS является порядковой (упорядоченные категории, но расстояние между категориями неизвестно): изменение с 10 на 7 по шкале NIHSS не эквивалентно изменению с 15 на 12.
- Индекс хрупкости исследования NINDS = 3 (т. е. только у 3 пациентов должен быть другой результат, чтобы изменить исследование с положительного на отрицательный).
- Исходная тяжесть инсульта и ранее существовавшая инвалидность имеют наибольшую связь с исходом, чем возраст или предоставленное лечение (т. е. конечные результаты сильно зависели от тяжести инсульта)
- Этот повторный анализ показывает, что у большинства выживших пациентов неврологический статус улучшается независимо от лечения. Это не относится к пациентам с исходным значением NIHSS примерно от 5 до 22, где наблюдается тенденция к лучшим результатам для tPA по сравнению с плацебо. Обратное было верно для пациентов с легким или более тяжелым начальным инсультом.
- Главный результат, который был отмечен в NINDS, — это mRS (не изменение mRS, а процентное значение 0-1). Если пациенты начинают с более высоким mRS (т.е. более высокой инвалидностью), менее вероятно, что они достигнут целевой конечной точки (т.е. плацебо).
- Несмотря на то, что в этом повторном анализе разница в улучшении показателей NIHSS при использовании tPA и плацебо была очень незначительной, следует учитывать несколько важных моментов:
- Испытание достаточно мало, поэтому наблюдаемые различия могут быть случайным статистическим шумом.
- Испытание достаточно мало, поэтому рандомизация не позволила получить сопоставимые группы.
Заключение автора: «Наш графический метод представления результатов испытаний NINDS обеспечивает более подробную информацию, чем было представлено в исходном отчете, и дает читателям возможность сделать собственные выводы о значении испытания. Результаты для плацебо и лечения конечностей достаточно схожи, поэтому необходимы более крупные испытания, проводимые в тех же условиях, что и исследование NINDS, чтобы определить, каким пациентам эта терапия приносит пользу ».
Клинический вывод: этот повторный анализ не дает ответа на вопрос о том, является ли tPA в течение 3 часов с момента появления симптомов полезным по сравнению с плацебо у пациентов с острым ишемическим инсультом, но подтверждает необходимость дальнейшие крупные РКИ, поскольку эти данные вызывают больше вопросов, чем ответов о tPA.
Что они сделали:
- Повторный анализ данных исследования ECASS III с поправкой на исходный дисбаланс для определения надежности или чувствительности оценок эффективности tPA по сравнению с плацебо.
- Первичный: Скорректированный повторный анализ:
- Отсутствие симптомов (mRS 0) через 90 дней.
- Статус отсутствия зависимости (mRS от 0 до 1) через 90 дней.
- Статус отсутствия зависимости (mRS от 0 до 2) через 90 дней.
- Смертность (mRS 6) через 7 дней
- Изменение спектра mRS от 0 до 6 при 90d
- Смертность через 90 дней.
- Симптоматическая ВЧГ через 7 дней.
