20 января, 2021

Тромболизис при остром ишемическом инсульте

Научный процесс в медицине сложен. Получение высококачественных данных для руководства менеджментом требует формулировки гипотезы, данных в поддержку гипотезы и повторения исследований. Снова и снова положительные результаты терапевтических исследований не могут быть воспроизведены в последующих исследованиях. Одно положительное испытание может заставить некоторых людей посчитать неэтичным назначать пациентам стандартную терапию, которая потенциально может лишить их пользы. С другой стороны, у фармацевтических компаний мало стимулов для попытки или поддержки сбора дополнительных данных, которые могут поставить под угрозу их продукт. В исследованиях повторение — это столп, на котором должны основываться результаты клинических испытаний. Поскольку это может оказаться невозможным, необходима полная прозрачность всех аспектов исследования.

Одна из самых горячих тем в экстренной медицине — использование системного тромболизиса при остром ишемическом инсульте. Есть только два рандомизированных клинических испытания, которые демонстрируют пользу в отношении неврологических исходов: NINDS-II и ECASS-III (см. Таблицу ниже). Однако эксперты-методисты выразили обеспокоенность тем, что в обоих исследованиях имелся исходный дисбаланс тяжести инсульта, который мог повлиять на окончательные результаты испытаний. Оба исследования прошли повторный анализ с учетом этих базовых различий.

Системная литическая терапия в лечении ишемического инсульта перед повторным анализом

Клинический вопрос: влияет ли удаление искажающих факторов и модификаторов эффекта у пациентов из исходных исследований NINDS на результаты приема альтеплазы в течение 3 часов после появления симптомов острого ишемического инсульта?

Что они сделали:

  • Использовал исходные данные двух исследований NINDS для создания графиков, показывающих влияние лечения на 90-дневную неврологическую функцию, стратифицированную соответствующими искажающими факторами и модификаторами эффекта.
  • Анализ ограничен временем до лечения, возрастом, инвалидностью до события и исходным показателем NIHSS.
  • Неврологические улучшения, разделенные на возможные факторы, влияющие на факторы, и модификаторы эффекта:
    • Пора лечить
    • Возраст
    • Инвалидность до мероприятия
    • Базовый показатель NIHSS.
  • Все кривые похожи, но кривые tPA немного лучше, чем у плацебо, что позволяет предположить, что tPA может дать небольшое преимущество. Однако, когда оценивается кумулятивное изменение баллов NIHSS от исходного уровня до 90 дней, большая часть различий между tPA и плацебо исчезает, что наводит на мысль о мешающих факторах на приведенном выше графике.
  • Распределение исходного уровня, 90 дней и изменение NIHSS по лечению.

  • На исходном уровне пациенты в группе плацебо имели более выраженные неврологические нарушения по сравнению с группой tPA (верхняя панель). Однако распределения 90-дневного изменения в NIHSS (нижняя панель) аналогичны
  • Отсутствие влияния времени до лечения на 90-дневные неврологические исходы с tPA по сравнению с плацебо
    • Половина пациентов прошла курс лечения в течение 90 минут после начала инсульта, а другая половина — от 90 до 180 минут.
  • Повторный анализ данных только для пациентов, которые остались живы на 90-й день, также не было улучшений функциональных результатов у выживших после tPA по сравнению с плацебо.
  • Используется несколько форматов и шкал для отражения всего диапазона значений результатов на основе данных на уровне отдельных пациентов.
  • Использованы 2 метода для устранения возможных затруднений из-за дисбаланса начальной тяжести инсульта между группами.
  • В исходном наборе данных было зафиксировано только одно измерение артериального давления для каждого пациента, что не позволяло оценить этот потенциальный фактор, влияющий на ситуацию.
  • Анализ ограничен ограничениями исходного испытания
  • Шкала NIHSS является порядковой (упорядоченные категории, но расстояние между категориями неизвестно): изменение с 10 на 7 по шкале NIHSS не эквивалентно изменению с 15 на 12.
  • Индекс хрупкости исследования NINDS = 3 (т. е. только у 3 пациентов должен быть другой результат, чтобы изменить исследование с положительного на отрицательный).
  • Исходная тяжесть инсульта и ранее существовавшая инвалидность имеют наибольшую связь с исходом, чем возраст или предоставленное лечение (т. е. конечные результаты сильно зависели от тяжести инсульта)
    • Этот повторный анализ показывает, что у большинства выживших пациентов неврологический статус улучшается независимо от лечения. Это не относится к пациентам с исходным значением NIHSS примерно от 5 до 22, где наблюдается тенденция к лучшим результатам для tPA по сравнению с плацебо. Обратное было верно для пациентов с легким или более тяжелым начальным инсультом.
  • Главный результат, который был отмечен в NINDS, — это mRS (не изменение mRS, а процентное значение 0-1). Если пациенты начинают с более высоким mRS (т.е. более высокой инвалидностью), менее вероятно, что они достигнут целевой конечной точки (т.е. плацебо).
  • Несмотря на то, что в этом повторном анализе разница в улучшении показателей NIHSS при использовании tPA и плацебо была очень незначительной, следует учитывать несколько важных моментов:
    • Испытание достаточно мало, поэтому наблюдаемые различия могут быть случайным статистическим шумом.
    • Испытание достаточно мало, поэтому рандомизация не позволила получить сопоставимые группы.

Заключение автора: «Наш графический метод представления результатов испытаний NINDS обеспечивает более подробную информацию, чем было представлено в исходном отчете, и дает читателям возможность сделать собственные выводы о значении испытания. Результаты для плацебо и лечения конечностей достаточно схожи, поэтому необходимы более крупные испытания, проводимые в тех же условиях, что и исследование NINDS, чтобы определить, каким пациентам эта терапия приносит пользу ».

Клинический вывод: этот повторный анализ не дает ответа на вопрос о том, является ли tPA в течение 3 часов с момента появления симптомов полезным по сравнению с плацебо у пациентов с острым ишемическим инсультом, но подтверждает необходимость дальнейшие крупные РКИ, поскольку эти данные вызывают больше вопросов, чем ответов о tPA.

Что они сделали:

  • Повторный анализ данных исследования ECASS III с поправкой на исходный дисбаланс для определения надежности или чувствительности оценок эффективности tPA по сравнению с плацебо.
  • Первичный: Скорректированный повторный анализ:
    • Отсутствие симптомов (mRS 0) через 90 дней.
    • Статус отсутствия зависимости (mRS от 0 до 1) через 90 дней.
    • Статус отсутствия зависимости (mRS от 0 до 2) через 90 дней.
    • Смертность (mRS 6) через 7 дней
    • Изменение спектра mRS от 0 до 6 при 90d
    • Смертность через 90 дней.
    • Симптоматическая ВЧГ через 7 дней.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *