Связанные с ингибитором фактора Ха ICH и PCC

Ингибиторы фактора Ха получили более широкое применение за последние несколько лет из-за простоты введения и более легкого мониторинга. Однако кровотечение, а именно внутричерепное кровоизлияние (ВЧК), по-прежнему представляет собой риск, и отсутствие доказанного антидота вызывает беспокойство. В руководстве по лечению ICH, опубликованном в 2016 году, рекомендовалось введение концентратов протромбинового комплекса (ПКК, как активированных [aPCC], так и 4-фактор) [2]. В 2018 году andexanet alfa получил ускоренное одобрение FDA на отмену ингибиторов фактора Ха. Несмотря на это новое противоядие, многие организации, такие как Американское общество гематологов и Европейская организация по борьбе с инсультом, по-прежнему рекомендуют использовать ПКК. На данный момент исследования проводились на здоровых добровольцах или в небольших

Что они сделали:

• Многоцентровое ретроспективное обсервационное когортное исследование пациентов с ВЧК, связанных с апиксабаном или ривароксабаном, которые получали ПКК.
• Предварительно запланированный анализ пациентов, получавших PCC, на предмет ICH, связанных с ингибитором FXa.
• 26 участвующих медицинских центров (все сертифицированные центры инсульта).

Результаты:

• Первичный результат эффективности: процент пациентов с отличным или хорошим гемостазом.
  • Превосходный гемостаз = увеличение размера гематомы от 0 до 20%.
  • Хороший гемостаз = увеличение размера гематомы на 20,1–35,0%.
  • Плохой гемостаз = увеличение размера гематомы на 35,0%.

• Первичный результат безопасности: возникновение тромботического события во время госпитализации
  • Тромботическое событие = ТГВ, ТЭЛА, острый ишемический инсульт, ИМ или любой другой документально подтвержденный тромбоз.
• Дополнительный:
  • Смертность в больницах.
  • Продолжительность пребывания
  • Реакции, связанные с инфузией
  • Тромботические события в заранее определенные периоды после введения PCC (0-5 дней, 6-14 дней и 15-30 дней).

Включение:

• ≥18 лет
• Спонтанная или травматическая ВЧК (внутримозговая, субарахноидальная или субдуральная)
• Прием апиксабана или ривароксабана в период до поступления в больницу, требующий назначения ОКК.
• Полученные aPCC или 4-факторные PCC

• Кровоизлияние, связанное с другими антикоагулянтами или заболеванием печени.
• Эпидуральное или любое внутрижелудочковое кровоизлияние, не включенное в анализ гемостатической эффективности (отсутствие четких критериев для оценки гемостаза при этих типах кровоизлияний)
• Беременные или кормящие пациенты.
• Отсутствие последующей оценки безопасности и эффективности из-за отмены мер по поддержанию жизни в течение 24 часов после госпитализации.
• Участвовал в любом проспективном исследовании, посвященном андексанету альфа.
• Заключенные
• У меня не было хотя бы одного последующего изображения мозга в течение первых 24 часов после введения PCC

• 707 пациентов, включенных в исследование
  • 44 пациента исключены (наиболее частая причина: у 35 пациентов не было повторной визуализации головного мозга с 24-часовым действием реверсивного агента)
• Включено 663 пациента и проведена оценка на предмет безопасности
  • 230 исключено (наиболее частая причина: 148 с внутримозговым или САК с внутрижелудочковым расширением)
• 443 соответствовали критериям оценки гемостатической эффективности
  • Внутримозговое кровоизлияние = 172.
  • Субарахноидальное кровоизлияние = 68.
  • Субдуральное кровоизлияние = 193
• Важная информация о лекарстве:
  • Апиксабан: 366 пациентов (55,2%).
  • Ривароксабан: 297 пациентов (44,8%).
  • 4-факторный ПКК: 514 пациентов (77,5%)
    • Средняя начальная доза составляет 43,8 (от 25,6 до 49,8) единиц / кг.
  • Активированный ПКК: 149 пациентов (22,5%)
    • Средняя начальная доза 26,7 (от 23,8 до 48,3) единиц / кг.
  • Среднее время до введения PCC с момента обращения в больницу у всех 663 пациентов: 2,6 (1,5–4,3) часа.
  • Вторая доза ПКК введена 34 пациентам (5,1%).

Критические результаты:

• Оценка гемостаза:
  • Превосходный или хороший гемостаз: 354 пациента (81,8%; 95% ДИ от 77,9 до 85,2)
  • Среднее значение LOS в отделениях интенсивной терапии: 2,0 дня
  • Средний LOS больницы: 6.0d
• Оценка безопасности:
  • Тромботические события: 26 пациентов (3,8%)
    • 22 случая произошли в первые 14 дней после введения PCC.
    • У 8 пациентов был острый ишемический инсульт, обнаруженный при повторной визуализации головного мозга (у всех пациентов в анамнезе была фибрилляция предсердий).
  • aPCC: у 8 из 149 пациентов было 9 тромботических событий (6 ТГВ, 1 ТЭЛА, 2 ИМ).
  • 4-факторный PCC: у 17 из 514 пациентов было 18 тромботических событий (9 ТГВ, 8 ишемический инсульт).
  • Инфузионная реакция: 1 пациент.
  • Смертность в больницах: 19,0%

• Крупнейшее на сегодняшний день многоцентровое обсервационное исследование по оценке гемостатической эффективности и безопасности ПКК у пациентов с ИКГ, связанной с апиксабаном или ривароксабаном.
• Все участвующие медицинские центры были центрами инсульта AHA / ASA, что помогает уменьшить различия в стандартном уходе между учреждениями.

• Наблюдательное когортное исследование, в котором учитывались различия в методах лечения в разных учреждениях (т. е. доза и тип используемого ПКК).
• Неясно, насколько хорошо установлены критерии Сароде. Отсутствие межэкспертной достоверности оценки, что важно, поскольку не похоже, чтобы кто-то был слеп к тому факту, что был дан PCC.
• Первичный результат не был ориентирован на пациента.
• Неясно, действительно ли пациенты принимали ингибитор Ха, поскольку анализ активности Ха не проводился.
• Нет группы сравнения. Возможно, мы видели аналогичные результаты в группе плацебо.
• Невозможно оценить гемостатическую эффективность у 230 пациентов в анализе безопасности из-за внутрижелудочкового кровоизлияния, внутримозгового или субарахноидального кровоизлияния с внутрижелудочковым расширением, а также из-за хирургических вмешательств до контрольных изображений. Исключение этих пациентов может потенциально повлиять на наблюдаемую гемостатическую эффективность.
• Невозможно записать точное время приема последней дозы апиксабана или ривароксабана из-за отсутствия единой документации на всех участвующих сайтах.
• Нет оценки корреляции между гемостатической эффективностью и уровнями анти-Ха активности.
• Нет оценки использованного агента или сроков начала профилактики ВТЭ.
• Эффект Хоторна: все знали, что они пытались изучить PCC для отмены без компаратора, поэтому все могли ошибиться в том, что он работал и положительно оценивал пациентов.

• Исследование длилось 51 месяц. Набор 663 пациентов в течение этого периода времени будет означать около 13 пациентов в месяц с ингибитором Ха ICH, получающих PCC.
• Основным показанием для антикоагуляции в этом исследовании была фибрилляция предсердий (≈80% пациентов).
• Эта же группа авторов также оценивает использование андексанет альфа у пациентов, принимающих ингибиторы Ха, но из-за ограниченного числа участвующих сайтов, использующих андексанет альфа, сбор данных все еще продолжается.
• Для пациентов с множественными внутричерепными кровоизлияниями в качестве основного места кровотечения использовался самый крупный участок кровотечения.
• Хотя гемостатическая эффективность должна была оцениваться в первые 24 часа после лечения PCC, среднее время до первого последующего исследования составило 6,1 часа. Это может преувеличить гемостатический эффект по сравнению с визуализацией через 24 часа. 120 пациентов получили второе контрольное изображение в течение периода исследования в среднем за 14,2 часа.
• Тромбоэмболические события могут возникать после введения ПКС по множеству причин, помимо приема самого лекарства, например, резкое прекращение антикоагуляции у пациентов с заболеваниями, которые предрасполагают их к развитию тромбоэмболии.
• Тромбоэмболические события могут развиться примерно через 14 дней после лечения ПКК (фактор II: 60-часовой период полураспада = 5 периодов полувыведения = примерно 14 дней).
• Большинство предыдущих данных о госпитальной смертности составляет около 20–22%. В этом текущем исследовании показатель госпитальной летальности (19,0%) аналогичен предыдущим исследованиям.

Заключение автора: «Введение ПКК после ИЦГ, связанного с апиксабаном и ривароксабаном, обеспечило высокий уровень отличного или хорошего гемостаза (81,8%) в сочетании с частотой тромбозов 3,8%. Необходимы рандомизированные контролируемые испытания, оценивающие клиническую эффективность КПК у пациентов с ИКГ, связанной с ингибитором фактора Ха ».

Клинический вывод: проспективных рандомизированных клинических исследований ICH, связанных с апиксабаном и ривароксабаном, действительно не хватает. К сожалению, это обсервационное исследование не дает нам каких-либо реальных клинических рекомендаций, поскольку не существует группы сравнения, и мы просто не знаем, какими будут результаты, ориентированные на пациента. Кроме того, хотя исследование говорит нам о низком уровне ВТЭ, мы не знаем, насколько тщательно авторы проверяли ВТЭ (т.е. если вы не посмотрите, вы можете не найти ВТЭ). Наконец, врачи должны проявлять осторожность в отношении тромбоэмболических осложнений в течение 14 дней после использования ПКК.