The HALT-IT Trial — TXA при остром желудочно-кишечном кровотечении

Что они сделали:

• Международное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в 164 больницах 15 стран.
• Пациенты, случайным образом распределенные по:
  • ТХА: ударная доза 1 г ТХА в 100 мл инфузии 0,9% хлорида натрия в течение 10 минут с последующей поддерживающей дозой 3 г ТХА, добавленной к 1 л изотонического раствора для внутривенного введения со скоростью 125 мг / ч в течение 24 часов
  • Плацебо: соответствует 0,9% хлориду натрия.

• Первичный: смерть в результате кровотечения в течение 5 дней после рандомизации.
  • Из анализа были исключены пациенты, которые не получали ни одной дозы назначенного лечения, и тех, по которым данные о смерти отсутствовали.
• Дополнительный:
  • Смерть из-за кровотечения в течение 24 часов и 28 дней после рандомизации.
  • Смертность от всех причин и специфическая причина смертности через 28 дней.
  • Повторное кровотечение в течение 24 часов, 5 дней и 28 дней после рандомизации, хирургического вмешательства или радиологического вмешательства.
  • Переливание продуктов крови
  • Артериальные тромбоэмболические события (инфаркт миокарда или инсульт)
  • Венозные тромбоэмболические события (ТГВ или ТЭЛА)
  • Судорожные припадки
  • Другие осложнения (включая сердечные приступы, сепсис, пневмонию, дыхательную недостаточность, почечную недостаточность, печеночную недостаточность)
  • Дни в отделении интенсивной терапии
  • Функциональный статус в больнице или через 28 дней.

• Врач не уверен, использовать ли ТХА.
• Возраст старше минимального, чтобы считаться взрослым (≥16 лет или ≥18 лет)
• Значительный верхний и / или нижний GIB (определяется как риск смертельного кровотечения)
  • Гипотония
  • Тахикардия
  • Признаки шока
  • Скорее всего, потребуется переливание, срочная эндоскопия или операция.

Результаты:

• 12 009 пациентов рандомизированы
  • TXA: 5994 пациента
  • Плацебо: 6015 пациентов
  • 11 952 (99,5%) получили 1 st дозу назначенного лечения.
  • 89% пациентов имели верхний GIB.
  • У 55% пациентов было подозрение на кровотечение из варикозно расширенных вен.
  • 9% пациентов получали антикоагулянты.
  • 41% пациентов страдали заболеванием печени.
• 5d Смертность из-за кровотечения (основной результат):
  • TXA: 222 пациента (4,0%).
  • Плацебо: 226 пациентов (4,0%).
  • 0,99 руб .; 95% ДИ 0,82–1,18)
• Нет разницы ни в одной из подгрупп первичного результата.

• Нет разницы в смертности от кровотечения или повторного кровотечения в разные моменты времени.

• Артериальные тромбоэмболические события (инфаркт миокарда или инсульт):
  • TXA: 42 пациента (0,7%)
  • Плацебо: 46 пациентов (0,8%).
  • 0,92 руб .; 95% ДИ от 0,60 до 1,39
• Венозные тромбоэмболические события (ТГВ или ТЭЛА):
  • TXA: 48 пациентов (0,8%)
  • Плацебо: 26 пациентов (0,4%).
  • 1,85 руб .; 95% доверительный интервал от 1,15 до 2,98
  • NNH = 250
• Доля пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, радиологическое вмешательство и переливание крови, одинакова в обеих группах:

• Судороги
  • TXA: 38 пациентов (0,6%)
  • Плацебо: 22 пациента (0,4%).
  • 1,73 руб .; 95% ДИ от 1,03 до 2,93
  • Также были исключены пациенты, не получающие поддерживающую дозу, и обнаружено 33 события против 17 событий (ОР 1,95; 95% ДИ 1,09–3,50).

• Крупнейшее рандомизированное клиническое испытание ТХА при остром желудочно-кишечном кровотечении
• Рандомизация была проведена хорошо: пациенты, лица, осуществляющие уход, и специалисты по оценке результатов не знали о распределении.
• Пациенты были равномерно распределены между группами (см. таблицу 1).
• Использовали модифицированный анализ намерения лечить, исключая пациентов, которые не получали дозу назначенного лечения, и тех, у которых данные о смерти не были доступны.
• Отличное последующее наблюдение: получены данные о первичных результатах для всех, кроме 3 пациентов в группе TXA.
• Используются клинические критерии включения с полным набором презентаций GIB, что увеличивает клиническую ценность исследования.
• Некоторые пациенты получали антифибринолитики вне протокола, но авторы пересмотрели результаты, исключив этих пациентов, и не обнаружили разницы в результатах.

• Первоначально расчет размера выборки был основан на смертности от всех причин в качестве первичного результата, однако в середине испытания было установлено, что более половины всех смертей произошли по причинам, не связанным с кровотечением. Следовательно, первичный результат был изменен на кровотечение с 5-дневной рандомизацией. Это дало исследованию возможность выявить клинически значимое относительное снижение на 25% или абсолютное снижение смертности от кровотечений на 1% с 4% до 3% (авторы предположили, что риск смерти от кровотечения составляет 4%).
• У большинства пациентов, включенных в это исследование, было кровотечение из варикозно расширенных вен, вызванное заболеванием печени, и на их долю приходилось ≈75% смертей. Кроме того, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений при применении ТХА оказался более выраженным у пациентов с заболеванием печени.
• Только 9% пациентов в исследовании принимали антикоагулянты. Применимость данных к этой группе более сомнительна.

• Время от начала до рандомизации ≤3 часов было достигнуто только у 16% пациентов в обеих группах (у большинства пациентов было> 8 часов примерно в 57% обеих групп). Однако, глядя на подгруппу пациентов в течение ≤3 часов против> 3 часов с момента начала заболевания, не было статистической разницы в первичном исходе.
• В отличие от травмы и послеродового кровотечения точный срок проведения GIB более сложен. Кроме того, большинство пациентов обратились за помощью более чем через 3 часа после начала кровотечения. Все это может привести к отсутствию преимуществ TXA по сравнению с плацебо. На самом деле время от начала приема ТХА или плацебо в среднем составляло> 20 часов.
• У большинства пациентов систолическое артериальное давление было ≥90 мм рт.ст. (87% пациентов).
• Шкала Рокалла использовалась для прогнозирования показателей смертности пациентов, причем более высокий балл предсказывал более высокую смертность. Это была довольно больная группа пациентов с разбивкой по пациентам:
  • Оценка 1-2 (смертность от 2,4 до 5,6%): 24%.
  • Оценка 3-4 (смертность от 11 до 24,6%): 38%.
  • Оценка 5–7 (смертность от 39,6 до 50%): 38%.
• Доза ТХА, использованная в этом исследовании, была выше, но продолжительность лечения была больше (4 г за 24 часа) по сравнению с предыдущими исследованиями травм (2 г за 8 часов) или послеродового кровотечения (1 г болюса с повторной дозой 1 г, если кровотечение продолжалось. )
• Период полувыведения ТХА составляет 2 часа, и существует более высокий риск повторного кровотечения в первые 24 часа, поэтому авторы выбрали лечение в течение 24 часов, поскольку они хотели покрыть период высокого риска повторного кровотечения

Заключение автора: «Мы обнаружили, что транексамовая кислота не снижает смертность от желудочно-кишечных кровотечений. На основании наших результатов транексамовая кислота не должна использоваться для лечения желудочно-кишечного кровотечения вне контекста рандомизированного исследования ».

Клиническая точка зрения: это очень хорошо проведенное крупное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование ТХА и плацебо при остром ГИБ. Результаты демонстрируют отсутствие пользы от введения ТХА в отношении 5-дневной смертности у пациентов с острой ГИБ и небольшой сигнал о вреде с увеличением ВТЭ и судорог. В настоящее время ТХА не следует рекомендовать пациентам с острой ГИБ.